《Neuron》：调控雄性小鼠抑郁样行为重要环路机制

抑郁症是一种高度异质性的精神障碍，给个人和社会带来了极大的经济负担，WHO预测到2030年，抑郁症将成为全球最大的疾病负担。抑郁症的发病因素繁多，其中慢性压力是一个主要的危险因素。中科院洪浩教授团队在《Neuron》上发表相关研究揭示了TGR5介导的下丘脑外侧-dCA3背外侧环路调节雄性小鼠的抑郁样行为机制探究。利用慢性社会失败应激(CSDS)和慢性约束应激 (CRS) 的雄性小鼠抑郁模型，发现抑郁样小鼠下丘脑外侧LHAGABA能神经元TGR5显著降低，其兴奋性增加。上调LHA中TGR5或抑制GABA能兴奋性可显著缓解抑郁样行为，而下调TGR5或增强GABA能兴奋性可促进应激诱导的抑郁样行为。

二、LHA^GABA能神经元参与调节抑郁样行为

在抑郁模型鼠中发现荧光信号在 DLS（Dorsolateral Septum，背外侧隔）中也明显表达，GABA 神经元周围存在表达 EYFP 的末梢。为了进一步确认 LHA/dCA3/DLS 的投射，作者对 dCA3 和 DLS 进行了顺向跨单突触示踪。3 周后，在 dCA3 中注入了 RV-ENVA-DG-DsRed，作者在 LHA 观察到与 GABA 共定位的 dsRed⁺ 神经元。作者又通过电生理功能验证来表征 LHA^GABA→dCA3^CaMKIIα→DLS^GABA 环路的功能连接，同时证实了 EPSC（兴奋性突触后电流）的单突触性质。作者又进行了一系列的光遗传学实验通过ChR2病毒的光遗传激活和NpHR病毒的光遗传抑制证明了该环路在调节抑郁样行为中的作用。结果表明 LHA 支配的 DLS 投射 dCA3 ^CaMKIIα 神经元的光遗传激活，导致了显著的抗抑郁样行为。而 DLS 投射 dCA3 ^CaMKIIα 神经元的化学遗传学抑制显著削弱了由光遗传抑制（通过 dCA3 投射 LHA^GABA能神经元）所诱发的抗抑郁样效应。因此，这些观察结果证明了在抑郁状态下存在一个直接的功能性 LHA^GABA→dCA3^CaMKIIα→DLS^GABA 三级环路。

综上所述，作者发现了TGR5 介导的细胞信号传导以及 LHA^GABA→dCA3^CaMKIIα→DLS^GABA 三级环路在抑郁相关状态中的作用。加深了对 TGR5 和 LHA^GABA能神经元的了解，对慢性压力引起的抑郁起到了一个新的启示，有助于开发潜在抗抑郁策略的新靶点。